ăm 1558, Nguyễn Hoàng vào trấn thủ xứ Thuận Hóa (vùng Quảng Bình, Quảng Trị và Thừa Thiên ngày nay). Từ đó, quá trình xây dựng cơ sở cát cứ của họ Nguyễn bắt đầu. Tuy nhiên, từ năm 1558 đến năm 1600, bề ngoài, Nguyễn Hoàng vẫn tỏ rõ sự thần phục đối với vua Lê - chúa Trịnh, thực hiện đầy đủ phận sự của một kẻ bề tôi. Đến đầu năm Canh Tí (1600), mượn cớ đi dẹp loạn Bùi Văn Khuê, Phan Ngạn và Ngô Đình Nga ở vùng đồng bằng Bắc Bộ ngày nay, Nguyễn Hoàng đã đem hết tay chân thân tín và quân bản bộ của mình chạy về Thuận Hóa, có ý thoát hẳn ra khỏi vòng cương tỏa của vua Lê - chúa Trịnh. Bấy giờ, vì dư đảng của họ Mạc và các thế lực chống đối khác còn khá mạnh, trong khi đó, Thuận Hóa xa xôi, Nguyễn Hoàng lại là bậc lão tướng có tài, cho nên, chúa Trịnh là Trịnh Tùng chưa thể lập tức đem quân đánh vào Thuận Hóa là đất dựng nghiệp của Nguyễn Hoàng. Đó là chưa kể, xét về thế thứ họ hàng, Nguyễn Hoàng còn là cậu ruột của Trịnh Tùng, chưa gì đã vội đem quân đánh nhau là điều không nên. Không đánh nhưng lại muốn khẳng định quyền uy của mình nên Trịnh Tùng đã sai quan Thiêm đô ngự sử, tước Gia Lộc Tử là Lê Nghĩa Trạch mang thư vào cho Nguyễn Hoàng. Sự kiện này xẩy ra vào cuối năm 1600. Sách Đại Việt sử kí toàn thư (Bản kỉ tục biên, quyển 18, tờ 2 - a và tờ 3 a - b) chép như sau:

"Thư ấy viết rằng: Phàm là bậc đại thần thì phải biết cùng vui cùng buồn với việc nước. Đối với nước, cậu là bậc đời đời có công đầu. Đối với nhà, cậu là bậc tình nghĩa chi thân. Mới rồi, vì họ Mạc tiếm nghịch mà vận nước gian truân. Tiên tổ là Thái Tể Hưng Quốc Chiêu Huân Tĩnh Công (Hưng Quốc công Nguyễn Kim là ông ngoại của Bình An Vương, cho nên Bình An Vương cũng gọi Nguyễn Kim là tiên tổ) đã có công khởi xướng đại nghĩa, giúp Trang Tông Hoàng đế trong lúc gian nan, sửa lại danh phận cho rõ ràng. Tiên tổ mất đi, tiên khảo là Minh Khang Thái vương (chỉ Trịnh Kiểm - ND) nắm giữ việc lớn của nước nhà, bởi thấy cậu là người ruột thịt nên mới trao cho cai quản hai xứ Thuận, Quảng. Từ ngày nhận chức đến nay, cậu đã vỗ yên dân địa phương, thực là có công lớn.

Tiên khảo chầu trời, cháu được nắm giữ binh quyền, vẫn để cậu giữ chức vụ như cũ. (Nhưng, dù cháu đã) nhiều lần gởi thư yêu cầu cậu lo thu tiền thuế và chuyển vận lương thực để góp phần chi dùng cho nước nhà thì cậu lại thường lấy cớ đường biển khó khăn hiểm trở để từ chối. Đến khi lấy được kinh thành, thiên hạ đã yên thì cậu mới ung dung theo vế. (Dẫu vậy) triều đình vẫn một lòng ưu đãi, (trao cho cậu) quyền trông coi phủ Hà Trung và bảy huyện thuộc trấn Sơn Nam, lại phong chức Hữu tướng, có ý mong rằng, cậu sẽ cùng với Tả tướng tước Vinh Quốc công là Hoàng Đình Ái giúp rập hai bên tả hữu mà có thể hoàn thành được sự nghiệp trung hưng, vỗ yên dân chúng cả nước Nam ta.

Mới rồi, bọn nghịch thần là Phan Ngạn, Bùi Văn Khuê và Ngô Đình Nga manh tâm phản bội, dấy quân làm loạn. Cháu đang cùng với cậu bàn tính việc binh, truy quét đảng nghịch, nào có ngờ đâu, cậu không đợi mệnh, tự tiện bỏ về, làm lay động lòng người, chẳng biết đó là ý cậu hay là cậu đã nghe lầm ý gian của bọn nghịch thần.

Nay, bọn Bùi Văn Khuê và Phan Ngạn đánh hại lẫn nhau và cả hai đã bị giết, thế mới hay là đạo trời luôn sáng tỏ, giáng họa không kịp trở gót, chắc cậu đã biết cả rồi. Sự việc đến thế, nếu cậu biết tỉnh ngộ và hối lỗi, nghĩ đến công lao của tiên tổ mà sai người đem thư đến hành tại để lạy trình, rồi dốc lòng lo nạp tiền thuế để chi dùng vào việc chung của nước nhà, thì hẳn nhiên là công sẽ trừ tội, triều đình ghi nhận lòng thành của cậu, công lao ngày trước của cậu được giữ vẹn toàn, công danh sự nghiệp bao đời được bền lâu mãi mãi. Nếu không làm như vậy, thì triều đình sẽ lấy thuận đánh nghịch, việc dùng binh đã có cớ rồi, danh tiết của cậu sẽ ra sao? Trong việc quân, cậu vẫn thường lưu ý đến kinh sử, xin hãy nghĩ kĩ, chớ để hối hận về sau.

(Lê) Nghĩa Trạch vào Thuận Hóa, dò biết (Nguyễn) Hoàng vốn là bậc túc trí đa mưu, liền lấy thư (của Chúa) bỏ vào ống rồi đem giấu ở bụi rậm ngoài đồng, xong mới sai xá nhân báo tin mình đến. (Nguyễn) Hoàng nghe tin (Lê) Nghĩa Trạch tới, bèn lập mưu cướp lấy thư và làm nhục sứ giả. Đêm ấy (Nguyễn Hoàng) sai võ sĩ đến chỗ trọ (của Lê Nghĩa Trạch), cướp hết hòm xiểng mang về. Mở ra, thấy không có thư, lại sai võ sĩ tới đốt hết cả nơi trọ. (Nguyễn) Hoàng tin như thế là mọi giấy tờ đều bị lửa thiêu hết rồi. Hôm sau, (Nguyễn) Hoàng thân hành dẫn tướng tá, chỉnh đốn voi ngựa và nghi vệ ra đón. Bấy giờ, thấy Lê Nghĩa Trạch hai tay bưng thư đi đến, (Ngyễn Hoàng) lấy làm kinh ngạc, nói với tướng tá của mình rằng:

- Trời sinh ra bậc chủ tướng, triều đình có người giỏi.

Từ đấy (Nguyễn Hoàng) không còn có ý ngấp nghé gì nữa.”

Lời bàn: Nói chung là không ai muốn, và cũng không ai có thể phủ nhận vai trò của Nguyễn Hoàng trong việc khai mở dòng chúa Nguyễn và trong quá trình xây dựng xứ Đàng Trong. Tuy nhiên, đặt trong mối quan hệ xung đột phức tạp của xã hội đương thời, nếu đứng ở một góc độ nào đấy, cũng có thể nói Nguyễn Hoàng là một nghịch thần. Bản thân Nguyễn Hoàng cũng tự thấy, ông đã làm điều trái ý vua Lê - chúa Trịnh. Đối đầu bằng vũ lực thì chưa thể, nhưng quyết tâm bứt ra khỏi vòng cương tỏa của vua Lê - chúa Trịnh thì đã rõ lắm rồi.

Phận sự của Lê Nghĩa Trạch là phải chuyển đạt cho bằng được bức thư của chúa Trịnh Tùng tới Nguyễn Hoàng, bởi đó là bức thư nói rõ lập trường của chúa Trịnh Tùng, để ít ra là cũng làm cho tay chân của Nguyễn Hoàng biết mà suy nghĩ. Công việc mới khó làm sao. Lê Nghĩa Trạch khen Nguyễn Hoàng là bậc túc trí đa mưu, nhưng xem ra, Lê Nghĩa Trạch cũng đáng được coi là người đa mưu túc trí. Ông biết giữ cái gì cần phải giữ nhất; và ông đã thành công. Ở đời, đôi khi chỉ hơn nhau ở chỗ nên giữ cái gì nhất thiết phải giữ như thế mà thôi. Kẻ đa mưu gặp kẻ đa mưu, thói thường thiên cổ vẫn là vậy, song xem suốt hành trạng của hai người, thật khó mà nói rằng, Nguyễn Hoàng cũng tương đương hoặc giả là thua kém Lê Nghĩa Trạch, dẫu trong trường hợp cụ thể này, Nguyễn Hoàng đã thua. Chim ưng cũng có khi bay thấp hơn chim sẻ, nhưng, phàm đã là chim sẻ thì chẳng bao giờ bay cao hơn chim ưng.

Sử chép: “Từ đấy Nguyễn Hoàng không còn có ý ngấp nghé gì nữa.” Thế là nhầm. Voi chưa cất tiếng, không có nghĩa là voi không dám gầm. Nói theo tác giả của Tam quốc diễnn nghĩa là La Quán Trung, thì chuyện này, xin xem hồi sau sẽ rõ.